از ملبورن تا جهان؛ فناوری جدید برای درمان بیماری‌های مقاوم به دارو

چرا بعضی هدف‌های درمانی «غیرقابل‌دارو» شناخته می‌شوند؟

سال‌هاست برخی پروتئین‌ها عملاً با داروهای رایج قابل هدف‌گیری نیستند؛ چون شکل آن‌ها جای مناسبی برای اتصال دارو ندارد یا در مسیرهای زیستی پیچیده‌ای قرار گرفته‌اند که دست‌کاری‌شان می‌تواند به سلول‌های سالم آسیب بزند. به همین دلیل، این هدف‌ها در توسعه دارو در دسته «غیرقابل‌دارو» قرار می‌گیرند.

شرکت زیست‌فناوری ترنارکس¹ در ملبورن² تلاش می‌کند این فرض را به چالش بکشد. این شرکت از پژوهش‌های پیشرو در مؤسسه پژوهش پزشکی والتر و الیزا هال³ که با نام ویهی (WEHI)³ شناخته می‌شود، بیرون آمده و تمرکزش روی ساخت دارو برای هدف‌های زیستی دشوار است.

از یک پروتئین سرسختِ سرطان تا هدف‌های سخت‌تر

کار ترنارکس¹ با کشف مولکولی شروع شد که می‌توانست به یک پروتئین مرتبط با سرطان حمله کند؛ پروتئینی که پیش‌تر «دارونشدنی» تلقی می‌شد. این اتفاق برای استراتژی توسعه شرکت نقش پایه را داشت و ظرفیت پلتفرم علمی آن را نشان داد.

ترنارکس¹ این کشف را نقطه پایان در نظر نگرفت و آن را سکوی پرتابی برای هدف‌های دشوارتر قرار داد؛ هدفی که اگر به دارو تبدیل شود، می‌تواند از نظر تجاری هم بازار بزرگ‌تری داشته باشد.

این مسیر، با روند بزرگ‌تری در بیوتک هم‌جهت است: توسعه‌دهندگان دارو به‌جای تکیه صرف بر «مسدود کردن جای فعال پروتئین»، سراغ روش‌هایی می‌روند که شکل پروتئین را تغییر می‌دهد، ارتباطاتش را مختل می‌کند یا باعث می‌شود خودِ سلول آن را حذف کند.

PROTACها: داروهایی که پروتئین را برای حذف علامت‌گذاری می‌کنند

در گزارش آمده که در سال ۲۰۲۶ توجه‌ها به گروهی از داروها به نام پروتک‌ها (PROTACs)⁴ جلب شده است؛ داروهایی که به‌جای فقط «سد کردن» یک پروتئین، آن را برای تخریب نشانه‌گذاری می‌کنند تا سیستم خردکنندهٔ مولکولی سلول کار را تمام کند.

در همین گزارش گفته می‌شود نخستین داروی پروتک⁴ برای سرطان پستان در می توسط اف‌دی‌ای آمریکا⁵ تأیید شد؛ تأییدی که به سرمایه‌گذاری فایزر⁶ در استارتاپ آروناس⁷ و داروی وِپدِجِسترَنت⁸ هم اعتبار بیشتری داد.

ریشه‌های استرالیایی و مسیر شکل‌گیری تیم ترنارکس

روایت استرالیا از اینجا شروع می‌شود که ربکا فلتام⁹، پژوهشگر پسادکترا در ویهی (WEHI)³، روی یک مسئله کار می‌کرد: چطور می‌شود قبل از صرف میلیون‌ها دلار و هزاران ساعت کار، فهمید یک هدف دارویی ارزش دنبال‌کردن دارد یا نه.

فلتام و تیمش شروع کردند به آزمودن فناوری‌های تخریب پروتئین مثل پروتک⁴ و از «برچسب‌های مولکولی» برای هدایت سیستم دفع ضایعات سلول به سمت پروتئین‌های مشخص استفاده کردند. در متن، برای توضیح تفاوت، داروهای رایج مثل کسی توصیف شده‌اند که دنبال «زباله» می‌گردد و آن را خودش جمع می‌کند؛ اما پروتک⁴ مثل کسی است که چندین تکه زباله را علامت می‌زند تا «ماشین جمع‌آوری» موجود آن‌ها را بردارد.

برنهارد لشتنبرگ¹⁰ که از سال ۲۰۱۹ به تیم ویهی (WEHI)³ پیوسته بود، این موضوع را در سطح پروتئین و حتی اتمی بررسی می‌کرد. در گزارش، همچنین به بازدید مارک باتلر¹¹ (وزیر سلامت و سالمندی) از آزمایشگاه اشاره شده و نام کیت اسمیت¹² (مدیر ویهی (WEHI)³) هم آمده است.

جست‌وجو میان میلیاردها ترکیب برای پیدا کردن یک مولکول

طبق گزارش، تیم ترنارکس¹ ابتدا روی دو هدف سرطان کار کرد: نِیوروبلاستوما¹³ (سرطانی نادر که بیشتر اعصاب کودکان را درگیر می‌کند) و سرطان پروستات. در نهایت، پروژه نیوروبلاستوما به یافتن مولکول مناسب نرسید و تمرکز روی پروستات ماند؛ چون پروتئینِ مورد نظر «شیارها و حفره‌های واضح» برای داروهای استاندارد نداشت.

در ادامه، از روشی به نام غربالگری کُدگذاری‌شده با دی‌اِن‌اِی (DNA-encoded screening)¹⁴ صحبت می‌شود؛ روشی که امکان ساخت کتابخانه‌های عظیم از مولکول‌های بالقوه را می‌دهد. روایت گزارش این است که ترکیب‌کردن بلوک‌های شیمیایی می‌تواند خیلی سریع تعداد گزینه‌ها را به بیش از یک میلیارد مولکول برساند و هر مولکول هم «بارکد دی‌اِن‌اِی» خودش را دارد تا معلوم باشد چطور ساخته شده است. سپس این «کوکتل» به پروتئین هدف اضافه می‌شود و هرچه نچسبد شسته می‌شود؛ آنچه می‌ماند، مولکول‌های متصل‌شده به هدف است و از روی دی‌اِن‌اِی مشخص می‌شود کدام مولکول بوده است.

جوآن بوآگ¹⁵ مدیرعامل ترنارکس¹ در گزارش می‌گوید هیچ‌کس پیش از آن نتوانسته بود ماده‌ای شیمیایی را به این پروتئین وصل کند. به گفته او، تیم میان میلیاردها ترکیب یک گزینه پیدا کرد؛ هرچند اتصال اولیه قوی نبود و نیاز به بهینه‌سازی داشت.

سرمایه‌گذاری، انتقال برنامه سرطان و تمرکز ملبورن روی لوپوس

گزارش می‌گوید اوایل سال، ترنارکس¹ سرمایه‌گذاری از شرکت سرمایه‌گذاری خطرپذیر جهانی کیوری.بیو¹⁶ و ویهی ونچرز¹⁷ جذب کرد تا پروژه سرطان را در قالب یک شرکت مستقر در آمریکا با نام ترنارکس بایو¹⁸ جدا کند و تیم ملبورن² روی بیماری خودایمنی لوپوس¹⁹ متمرکز شود.

در متن همچنین به این اشاره شده که نخستین کارآزمایی‌های انسانی پروتک⁴ از ۲۰۱۹ آغاز شده و در ۲۰۲۱ فایزر⁶ یک توافق مالی بزرگ با آروناس⁷ برای داروی وِپدِجِسترَنت⁸ داشته است.

لوپوس و برنامه جدید: داروی خوراکی برای یک نیاز درمانی بزرگ

برنامه اصلی جدید ترنارکس¹ طبق گزارش، لوپوس¹⁹ یا لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE)²⁰ است. شرکت می‌گوید این بیماری حدود ۳۰ هزار نفر را در استرالیا²¹ درگیر کرده و درمان قطعی ندارد. در گزارش آمده که درمان‌های رایج شامل کورتیکواستروئیدها و داروهای بیولوژیک است که معمولاً به تزریق یا انفیوژن ماهانه نیاز دارند. هدف ترنارکس¹ توسعه یکی از معدود «قرص‌ها» برای کنترل بیماری عنوان شده است.

ترنارکس¹ نام پروتئین هدف در لوپوس را فاش نکرده و آن را P3²² می‌نامد؛ یعنی «برنامه ۳». در گزارش گفته می‌شود این هدف، یکی از محرک‌های کلیدیِ مسیر مربوط به اینترفرون²³ است؛ مولکولی که در چند وضعیت دیگر هم نقش دارد، از جمله سندرم شوگرن²⁴، اسکلروز سیستمیک²⁵، میوزیت²⁶ و آرتریت روماتوئید²⁷.

در ادامه آمده که لوپوس¹⁹ حدود ۱.۵ میلیون نفر را در آمریکا²⁸ و نزدیک به ۵ میلیون نفر را در جهان درگیر می‌کند و بیشتر افراد بین ۱۵ تا ۴۴ سال تشخیص داده می‌شوند.

تأمین مالی و مسیر آزمایش انسانی

گزارش می‌گوید ترنارکس¹ بودجه‌ای دارد که شرکت را تا مارچ ۲۰۲۷ جلو می‌برد و در تلاش است ۳۰ میلیون دلار جذب کند تا مولکول لوپوس را وارد آزمایش‌های فاز ۱ کند و هم‌زمان ارزیابی بیماری‌های مزمن دیگر، از جمله وضعیت‌های فیبروتیک، را شروع کند.

همچنین لی بوتی²⁹ مدیر علمی شرکت می‌گوید فناوریِ تخریب پروتئین می‌تواند در بیماری‌های مختلف به کار برود و به «محرک‌های اصلی» بیماری‌ها دسترسی بدهد؛ محرک‌هایی که در صنعت از آن‌ها به‌عنوان هدف‌های «سرسخت/دست‌نیافتنی» یاد می‌شود.

کیوری.بیو و شبکه شرکت‌های مرتبط

در بخش معرفی، کیوری.بیو¹⁶ به‌عنوان شرکت سرمایه‌گذاری و توسعه دارو مستقر در بوستون³⁰ معرفی شده که از حدود ۳۰ استارتاپ بیوتک حمایت کرده و گفته می‌شود چهار مورد از آن‌ها از ملبورن² بیرون آمده‌اند. گزارش اضافه می‌کند این شرکت بیش از ۱.۲ میلیارد دلار آمریکا سرمایه جذب کرده است.

در فهرست نمونه‌ها، از الکیرا بایو³¹ (اسپین‌آوت از فلوری اینستیتوت³²)، فرنیکس تراپوتیکس³³ (اسپین‌آوت از دانشگاه موناش³⁴ و فلوری اینستیتوت³²) و همچنین ترنارکس بایو¹⁸ نام برده می‌شود.

پاورقی منابع نام‌ها

¹ Ternarx

² Melbourne

³ Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI)

⁴ PROTACs

⁵ US FDA

⁶ Pfizer

⁷ Arvinas

⁸ vepdegestrant

⁹ Rebecca Feltham

¹⁰ Bernhard Lechtenberg

¹¹ Mark Butler

¹² Keith Smith

¹³ neuroblastoma

¹⁴ DNA-encoded screening

¹⁵ Joanne Boag

¹⁶ Curie.Bio

¹⁷ WEHI Ventures

¹⁸ Ternarx Bio

¹⁹ Lupus

²⁰ systemic lupus erythematosus (SLE)

²¹ Australia

²² P3 (Program 3)

²³ interferon

²⁴ Sjögren’s Syndrome

²⁵ Systemic Sclerosis

²⁶ Myositis

²⁷ Rheumatoid Arthritis

²⁸ America

³⁰ Boston

³¹ Alkira Bio

³² The Florey Institute

³³ Phrenix Therapeutics

³⁴ Monash University