پژوهش استرالیایی؛ مسیر تازه‌ برای کنترل گسترش سرطان پستان سه‌گانه‌منفی

شناسایی یک مسیر مولکولی مرتبط با گسترش سرطان پستان سه‌گانه‌منفی

پژوهشگران استرالیا یک مسیر مولکولی را شناسایی کرده‌اند که می‌تواند به عنوان یک راهبرد درمانی تازه برای سرطان پستان سه‌گانه‌منفی (TNBC) مطرح شود؛ یکی از تهاجمی‌ترین و سخت‌درمان‌ترین انواع سرطان پستان. این کار توسط پژوهشگران Adelaide University¹ و Olivia Newton-John Cancer Research Institute² انجام شده است.

TNBC به این دلیل چالش‌برانگیز است که سلول‌های تومور در آن فاقد سه گیرنده‌ای هستند که هدف رایج درمان‌های موجودند: گیرنده‌های استروژن، گیرنده‌های پروژسترون و گیرنده HER2. در نتیجه، درمان‌هایی که برای مسدود کردن این گیرنده‌ها طراحی شده‌اند معمولاً روی TNBC اثرگذار نیستند و احتمال عود و گسترش بیماری به اندام‌های دورتر بیشتر می‌شود.

«کلید مولکولی» مرتبط با متاستاز

این مطالعه که در EMBO Molecular Medicine³ منتشر شده، روی یک مولکول طبیعی به نام miR-342 و ارتباط آن با مسیر پیام‌رسانی سرطان‌زای E2F تمرکز دارد. پژوهشگران گزارش کرده‌اند بیمارانی که تومورشان سطح پایین‌تری از miR-342 و فعالیت بالاتر مسیر E2F داشته است، بیشتر با بیماری متاستاتیک روبه‌رو شده‌اند.

طبق نتایج گزارش‌شده، miR-342 به‌طور طبیعی می‌تواند روند پیشرفت سرطان را محدود کند. وقتی سطح این مولکول پایین می‌آید، مسیر E2F بیش‌فعال می‌شود. در این حالت، سلول‌های سرطانی که پیش‌تر به بخش‌های دیگر بدن رفته‌اند ممکن است برای مدتی در وضعیت «خاموش» باقی بمانند و بعداً به تومورهای ثانویه تبدیل شوند.

پژوهشگران می‌گویند این سازوکار می‌تواند توضیح دهد چرا برخی بیماران، حتی پس از درمان اولیه که ظاهراً موفق بوده، بعدها دچار عود متاستاتیک می‌شوند.

کاهش گسترش تومور با بازگرداندن miR-342 در مدل‌های آزمایشگاهی

در آزمایش‌های پیش‌بالینی، بازگرداندن سطح miR-342 باعث کاهش قابل‌توجه گسترش سلول‌های سرطان پستان به اندام‌هایی مانند ریه و استخوان شده است. این یافته‌ها نشان می‌دهد شبکه miR-342–E2F احتمالاً نقش فعالی در تنظیم متاستاز دارد و صرفاً یک نشانگر از تهاجمی بودن بیماری نیست.

تیم تحقیق همچنین بررسی کرده آیا یک داروی موجود می‌تواند همین «نقطه ضعف زیستی» را هدف بگیرد یا نه. آن‌ها palbociclib⁴ را آزمایش کردند؛ یک مهارکننده CDK4/6 که در درمان سرطان پستان پیشرفتهِ گیرنده‌هورمونی‌مثبت استفاده می‌شود.

بر اساس گزارش پژوهش، palbociclib در مدل‌هایی که miR-342 پایین بود، رشد تومورهای متاستاتیک را به‌طور معنی‌دار کم کرده است. همچنین دارو زمانی به‌خصوص اثرگذار گزارش شده که پس از پخش شدن سلول‌های سرطانی در بدن تجویز شده و جلوی بزرگ شدن رسوبات متاستاتیک میکروسکوپی به تومورهای بزرگ‌تر را گرفته است.

احتمال استفاده مجدد از یک داروی موجود

این نتایج، امکان استفاده مجدد از مهارکننده‌های CDK4/6 را برای گروهی «به‌دقت انتخاب‌شده» از مبتلایان TNBC مطرح می‌کند. ایده این است که به‌جای درمان یکسان همه تومورهای TNBC، پزشکان بتوانند با اندازه‌گیری سطح miR-342 مشخص کنند کدام بیماران تومورشان بیشتر به مسیر E2F وابسته است.

در این چارچوب، درمان می‌تواند به شکل «راهنمایی‌شده با نشانگر زیستی» باشد؛ یعنی بیمارانی با بیان پایین miR-342 احتمالاً گزینه مناسب‌تری برای درمان‌هایی هستند که مسیر مربوطه را سرکوب می‌کنند و در مقابل، افرادی که این امضا/الگوی مولکولی را ندارند از دریافت درمان کم‌اثر دور می‌مانند.

با این حال، palbociclib در حال حاضر به‌عنوان درمان عمومی TNBC تثبیت نشده است. یافته‌های جدید از مدل‌های آزمایشگاهی و پیش‌بالینی به دست آمده و برای بررسی در بیماران به مطالعات تکمیلی نیاز دارد.

گام بعدی: اعتبارسنجی بیشتر

گام بعدی پژوهشگران، اعتبارسنجی نتایج در مدل‌های پیش‌بالینی مشتق‌شده از بیمار است. در صورت تأیید، کارآزمایی‌های بالینی می‌توانند بررسی کنند آیا سطح miR-342 به‌طور قابل اتکا پاسخ به مهارکننده‌های CDK4/6 را در افراد مبتلا به TNBC پیش‌بینی می‌کند یا نه.

این نتایج در راستای تلاش‌های گسترده‌تر برای درمان‌های دقیق‌تر در TNBC است. پژوهش‌های دیگری هم به اهداف بالقوه متفاوت اشاره کرده‌اند؛ از جمله گزارش‌هایی درباره نقش تنظیم‌کننده پروتئینی DP103⁵ در حفظ سلول‌های بنیادیِ سرطانیِ TNBC و این‌که مهار آن با داروی تحقیقاتی RX-5902⁶ در مدل‌های آزمایشگاهی رشد تومور را کاهش داده است.

در مجموع، این مطالعات بر تمرکز رو‌به‌افزایش بر تطبیق درمان با ویژگی‌های مولکولی هر تومور تأکید دارند.

یک مسیر قابل اقدام، در مرحله اولیه

این مطالعه استرالیایی هنوز استاندارد جدیدی برای درمان تعیین نمی‌کند، اما یک ارتباط بالقوه قابل اقدام بین miR-342، فعالیت E2F و متاستاز در TNBC را مطرح می‌کند. همچنین این موضوع را پیش می‌کشد که هدف گرفتن آسیب‌پذیری مولکولی با یک داروی موجود، می‌تواند مسیر آزمایش‌های بالینی را نسبت به توسعه یک داروی کاملاً جدید کوتاه‌تر کند.

پرسش‌های کلیدی مطرح شامل این موارد است: آیا miR-342 در نمونه‌های بالینی به‌طور یکنواخت قابل اندازه‌گیری است؟ آیا می‌تواند بیماران محتملِ پاسخ را دقیق شناسایی کند؟ و آیا مهار CDK4/6 در این زیرگروه TNBC از نظر ایمنی و اثربخشی قابل ارزیابی است؟

پاورقی منابع نام‌های انگلیسی

¹ Adelaide University

² Olivia Newton-John Cancer Research Institute

³ EMBO Molecular Medicine

⁴ palbociclib

⁵ DP103

⁶ RX-5902